hERG 风险：为什么心脏毒性是小分子优化的红线

hERG 是一种心脏钾离子通道（Kv11.1）。许多小分子会非特异地阻断它，导致心电图 QT 间期延长，进而可能引发致命性心律失常（尖端扭转型室速）。因此 hERG 是小分子优化中的一条安全红线。

为什么它如此关键

• 后果严重：多款药物因 QT 延长被撤市，监管对此高度关注。
• 容易中招：碱性中心 + 较强脂溶性 + 芳香性的分子常与 hERG 结合。
• 越早越好：hERG 风险若到后期才暴露，可能让整个系列报废。

怎么应对

• 早期预测与筛查：用模型预测 hERG，再用体外测定确认（见 090 patch clamp）。
• 结构改造：降低碱性、减少脂溶性、调整与通道结合的关键基团。
• 看安全窗：关注 hERG 抑制与目标活性之间的差距，而非绝对值。

延伸资源

• 验证方法见 090《hERG Patch Clamp》。
• 建模数据见 TDC ADMET（hERG 任务）。