模块 03
成药性
ADMET、理化性质、成药性规则、靶点结合实验
- 056 ADMET 是什么：AI 药物发现必须跨过的成药性门槛 ADMET 指吸收、分布、代谢、排泄与毒性——大多数候选分子不是死于活性不够，而是死于成药性，这正是 AI 早期预测的价值所在。 →
- 057 hERG 风险：为什么心脏毒性是小分子优化的红线 hERG 钾通道被阻断会延长 QT 间期、诱发致命性心律失常，是小分子设计中必须规避的安全红线。 →
- 058 CYP 抑制：药物相互作用风险如何早期预测 CYP 酶负责大部分药物代谢，抑制它会引发药物-药物相互作用（DDI）；早期预测 CYP 抑制是规避临床风险的关键。 →
- 059 水溶性 Solubility：从理化性质到制剂可行性 水溶性影响吸收、暴露与制剂可行性，是成药性的基础理化性质，溶解度差往往是口服药的第一道坎。 →
- 060 膜通透性 Permeability：口服药物为什么离不开通透性优化 口服药要穿过肠道上皮细胞膜才能被吸收，膜通透性因此是口服成药性的关键，常与溶解度共同决定吸收。 →
- 061 清除率 Clearance：决定体内暴露的关键参数 清除率衡量机体清除药物的速度，直接决定体内暴露与半衰期，是连接代谢稳定性与给药方案的核心参数。 →
- 062 血浆蛋白结合率 PPB：游离药物浓度为什么更重要 只有未与血浆蛋白结合的游离药物才能发挥作用；理解 PPB 与游离分数，才能正确解读暴露与药效。 →
- 063 口服生物利用度 F：口服药成药性的核心指标 口服生物利用度 F 是药物经口服后真正进入体循环的比例，由吸收、肠壁与肝首过代谢共同决定。 →
- 064 Lipinski 五规则：什么时候有用，什么时候会误导 Lipinski 五规则用四个简单阈值判断口服类药性，是经典经验法则，但对超出传统空间的分子常常失效。 →
- 065 Veber Rule：旋转键和极性表面积如何影响口服吸收 Veber 规则用旋转键数与极性表面积（PSA）补充 Lipinski，强调柔性与极性对口服吸收的影响。 →
- 066 QED 指标：药物相似性评分应该如何解读 QED 把多个理化性质的「期望度」综合成一个 0–1 的类药性分数，适合排序与生成约束，但不宜当硬门槛。 →
- 067 SA Score：合成可及性为什么要进入分子生成模型 SA Score 估计分子的合成难易度，把它纳入生成约束，能避免模型产出漂亮但根本合不出来的分子。 →
- 068 PAINS Filter：虚假阳性化合物如何识别 PAINS 是一组在多种实验里频繁假阳性的结构模式；用它过滤能减少被「捣乱分子」误导，但不应一刀切。 →
- 069 Brenk Alert：结构警示在先导优化中的价值 Brenk 警示列出一批不受欢迎的反应性/不稳定/潜在毒性基团，用于先导优化阶段的结构风险预警。 →
- 070 Lead-like 与 Drug-like：先导物和药物样分子的区别 先导物通常比最终药物更小、更简单，给优化留出「长大」的空间；理解 lead-like 与 drug-like 的差别有助于设定起点。 →
- 071 配体效率 Ligand Efficiency：小分子优化不能只看 IC50 配体效率把活性按分子大小归一，避免「靠堆原子换活性」，是先导优化中比单看 IC50 更理性的指标。 →
- 072 脂溶性配体效率 LLE：平衡活性与脂溶性的关键指标 LLE 用活性减去脂溶性，衡量「不是靠脂溶性堆出来的活性」，是控制成药性风险的核心优化指标。 →
- 073 SAR 构效关系：药物化学优化的核心语言 SAR 描述结构变化与活性变化的关系，是药物化学优化的核心语言，也是 AI 设计要去学习与利用的规律。 →
- 074 SPR 实验：结合动力学如何指导 AI 设计 SPR 无标记、实时测量结合的 kon/koff/KD，提供动力学与停留时间信息，是验证与指导 AI 设计的重要实验。 →
- 075 ITC 实验：热力学参数如何解释蛋白-配体结合 ITC 直接测量结合的焓与熵，揭示结合是「焓驱动」还是「熵驱动」，为优化提供热力学视角。 →
- 076 DSF/TSA：快速评估靶点结合的热稳定性方法 DSF/热位移分析通过配体结合使蛋白热稳定性升高（ΔTm）来快速判断结合，是高通量的初筛手段。 →
- 077 NanoBRET：细胞内靶点结合如何验证 NanoBRET 用生物发光共振能量转移在活细胞内测量化合物与靶点的结合与占有，是细胞内靶点结合的有力工具。 →
- 078 CETSA：从细胞热转移看靶点占有 CETSA 把热位移原理搬进细胞或组织，无需标记即可验证化合物在生理环境中是否结合靶点。 →
- 079 Cellular Target Engagement：为什么细胞靶点结合比体外活性更关键 细胞靶点结合直接回答「分子进没进细胞、结没结上靶点」，比纯体外活性更能预测细胞与体内药效。 →
- 080 选择性面板 Selectivity Panel：避免脱靶风险的基础工作 选择性面板把化合物对一批脱靶蛋白逐一测试，及早暴露脱靶风险，是安全性评估的基础工作。 →
- 081 Kinome Profiling：激酶项目为什么必须做选择性谱 激酶之间高度同源，激酶抑制剂极易脱靶；Kinome Profiling 在数百个激酶上测谱，是激酶项目的必修课。 →
- 082 ADME Cascade：先导优化中的 ADME 级联筛选 ADME 级联把多个体外测定按成本与信息量排成梯队，先便宜后昂贵、逐层淘汰，是先导优化的筛选骨架。 →
- 083 体外清除率 In Vitro Clearance：如何预测体内代谢稳定性 体外清除率通过肝微粒体/肝细胞测得内在清除率，再经 IVIVE 外推到体内，是早期判断代谢稳定性的主力。 →
- 084 微粒体稳定性 Microsomal Stability：肝代谢风险早期判断 肝微粒体含 CYP 等 I 相酶，微粒体稳定性测定是判断代谢快慢、筛代谢风险最常用的高通量手段。 →
- 085 肝细胞稳定性 Hepatocyte Stability：比微粒体更接近体内的模型 肝细胞含 I 相 + II 相酶与转运体，代谢稳定性结果比微粒体更接近体内，适合更全面的代谢评估。 →
- 086 Caco-2 通透性：肠道吸收体外模型怎么解读 Caco-2 是模拟肠道上皮的细胞模型，能测表观通透性 Papp 与外排比，是评估口服吸收与 P-gp 外排的金标准之一。 →
- 087 MDCK 通透性：药物转运与渗透性筛选方法 MDCK 细胞培养快、适合高通量通透性筛选，转入 MDR1 后还能专门评估 P-gp 外排，是 Caco-2 的高效替代。 →
- 088 CYP 抑制面板：临床 DDI 风险的早期筛查 CYP 抑制面板对主要 CYP 亚型逐一测 IC50，量化药物-药物相互作用风险，是临床前 DDI 评估的核心。 →
- 089 Ames 试验：遗传毒性为什么影响候选药物命运 Ames 试验用细菌检测化合物的致突变性，是遗传毒性筛查的基石；阳性结果常能直接终结一个候选分子。 →
- 090 hERG Patch Clamp：心脏安全性验证的金标准 膜片钳直接测量化合物对 hERG 电流的抑制，是心脏安全性评估的金标准，用于确证预测与早筛结果。 →